ストレスと免疫(MCMによる抗ストレス効果)
海洋化学研究会　小椋　武
山形大学医学部　神経機能統御学　藤井　聡

はじめに

地球表面の4分の3を覆い原始生物の揺籃の場である海洋は、必然的に地球の組成、とくに水溶性成分を反映しているともいえる。海洋には80種を越すミネラルが存在し、その中で魚類をはじめとする色々な水産生物が発生し育まれ、今日地球上に存在する生物へと多彩な進化を遂げた。従って、海洋は人類をはじめとする全ての生物の共通の母胎であるといえ、人類は食料や飼料などを通して海洋ミネラルと深い関わりを有している。海洋ミネラルは水産生物だけではなく、人体のミネラル成分と密接な関係がある。人の体液電解質組成および濃度は、3億年前の原始海洋におけるミネラル組成と海水濃度とほぼ一致するといわれている。全ての生物はその微量ながらも進化前に海洋にいた時と同様のミネラルが必要とされ、生物は生命を維持するために食料から特定のミネラルを体内に吸収し代謝に利用している。ミネラルは微量でも生体の発育•成長、正常な生理機能の保持と生命の維持に不可欠である。
微量ミネラルが生体の生命活動を支える細胞レベルの代謝に必須な構成要素であることは、以前から予想されていた。さらに、最近、生体内に低濃度しか存在しない元素の分析手法が進歩し、生化学的手法による検討で種々の微量ミネラルの機能が明らかにされてきたため、微量元素の必須性が確認されるようになってきた(1)。
タンパク質•核酸･水として生体を構成している元素の主要なものは水素(H) •酸素(O) •炭素(C）•窒素(N)で、これに少量のリン(P)や硫黄（S)が含まれている。さらに、骨や体液の構成元素としてカルシウム(Ca）•ナトリウム(Na) •カリウム(K) •マグネシウム(Mg)･塩素(Cl)がある。これらの常量元索にたいして生体内には必須微量元素が存在する。すなわち、鉄(Fe) •亜鉛(Zn) •銅(Cu) •ヒ素(As) •クロム(Cr)･コバルト(Co) •セレン(Se) •マンガン(Mn).モリブデン(Mo) •珪素(Si) •フッ素(F) •バナジウム(V)･ニッケル(Ni) •スズ(Sn) •ヨウ素(I)等が挙げられる。これらの必須微量元素は何れも荷電状態が変化しやすい遷位元素で、生体内で電子授受による酸化還元反応の触媒となる酵素や補酵素の構成因子として働くものが多い(1-6)。
一般に中高年にさしかかると生体内の微量ミネラルは、摂取•吸収量の低下や代謝•排泄過程の障害でバランスが崩れ、慢性的な欠乏状態に陥るとされている。さらに、食生活における嗜巧の変化やインスタント食品の蔓延で微量ミネラルを摂取する機会が減少し、ミネラル不足に拍車がかけられているものと思われる。一方、中高年になると家庭環境の変化や社会的責任などからストレスが激増し、これが精神的ないし身体的なバランスを崩すきっかけとなることが多い。身体的な老化現象に加えて精神的なストレスが健康障害を引き超こすことは、経験的にも容易に理解することができる。本稿では海洋ミネラルの役割を身体面と精神面から論じ、精神および身体の健康保持と疾病の予防における役割を述べる。

 

身体とミネラル
1･疾病と必須微量ミネラル
近年、食料の内容や疾病などで長期間微置ミネラルの摂取不足が続くと、成人病に罹患し、老化が促進されることが明らかになってきた(表1)。例えば亜鉛の欠乏では成人病の他に、妊娠中の胎児の奇形の発生や小児の成長障害、老化など生涯期間で障害が出やすくなる。これらの疾患は徐々に進行するため気づきにくく、いったん発症すると治療に難渋する傾向がある。
成人病　欠乏が関係　過剰が関係
癌 セレン、亜鉛
動脈硬化 クロム、銅
心筋梗塞 セレン
糖尿病 クロム
痴呆 セレン、クロム、亜鉛 アルミニウム
高血圧 セレン、銅、マグネシウム ナトリウム
免疫不全 亜鉛、セレン、鉄
肝機能障害 亜鉛、セレン
欝状態 亜鉛、リチウム、銅
神経睹害 カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、クロム
虫歯 フッ素
表1.微量ミネラルと疾病

成人病	欠乏が関係	過剰が関係
癌	セレン、亜鉛
動脈硬化	クロム、銅
心筋梗塞	セレン
糖尿病	クロム
痴呆	セレン、クロム、亜鉛	アルミニウム
高血圧	セレン、銅、マグネシウム	ナトリウム
免疫不全	亜鉛、セレン、鉄
肝機能障害	亜鉛、セレン
欝状態	亜鉛、リチウム、銅
神経睹害	カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、クロム
虫歯	フッ素

 

 

2•老化と微量ミネラル
老人は微量ミネラルの摂取量の著しい低下があり、必須微量ミネラルが欠乏しやすい。最近、微量ミネラルの欠乏と老化との関連が注目されている。老化の病態学的背景には活性酸素･フリーラジカルの増加、免疫能の低下、血圧上昇や高脂血症などがあり、循環器疾患、腦血管障害、耐糖能異常、がんの発生などが引き起こされるが、微量ミネラル欠乏が関与する場合がある。微量ミネラルの欠乏症状と老化との類似性について表2にまとめた。他にも鉄、コバルトなどの微量ミネラルの欠乏で脊髓変性による失調症、パーキンソン症候群などが引き起こされることがよく知られており、微量ミネラルは中枢神経の機能を維持する上で欠くことができない栄養素である。
とくに、フリーラジカルは生体内の代謝過程で発生して細胞を障害する要素となり、老化、成人病、発ガンのメカニズムに関与する事が判ってきた。通常はフリーラジカルを消去する酵素(スーパーオキサイドジスムターゼ：SOD)が働いて有害作用を抑えているが、生体に微量ミネラルが欠乏するとSOD酵素の活性が阻害される。生体防御機構に狂いが生じて生体の活力が失われ、成人病が発生しやすくなる。

3•遅発性神経細胞死とフリーラジカル脳虚血などの酸化的ストレスが加わると、中枢神経細胞では各種ラジカルが産生されやすい状況になる(12)。過酸化脂質や一酸化窒素の増加に伴うラジカル障害が、中枢神経細胞死のメカニズムのひとつとされている。加齢脳では慢性の酸化的ストレスに加えて虚血ストレスにさらされている。さらに脳内組織でSOD1の活性が減少しているために遅発性神経細胞死が生じやすい状態である。遺伝子操作を加えてSOD1を過剰発現させた加齢マウスでは、一過性虚血による酸化的ストレスを与えた場合、神経幹細胞数の著しいが認められるという報告がある(13)。その要約を下図に示す。

このようにSOD1の活性化が、加齢•痴呆の原因となる酸化的ストレスを緩和し、中枢神経における遅発性神経細胞死を防ぎ、神経幹細胞の活性化を促す。海水ミネラルには、SOD酵素をはじめとする生体内で電子授受による酸化還元反応の触媒となる酵素や補酵素の構成因子として働くものが多く含まれるため、脳におけるミネラルの充実は、痴呆の原因となる遅発性神経細胞死を防ぐ有効な手段となりうる可能性がある。酸化的ストレスを緩和する酵素としては上述のSODの他にセレン、鉄、マンガンなどを構成成分とするグルタチオンパーオキシダーゼなど発ガンや動脈硬化や肝障害を防ぐ作用を有する。実際には複数の微量元素が相互に作用しあい、各臓器•組織に障害をあたえる活性酸素やフリーラジカルを処理する能力を発揮するものと考えられている。

 

精神とミネラル

1.ストレスは"原始脳"で知覚される
情動とは怒り、恐れ、甚び、悲しみなどのような激しい感请の動きをいい、精神的なストレスの原因となる。情動は脳の深い部位である大脳辺縁系•間脳•視床下部で統御されるが、同部位はホルモン分泌および自律神経の最高中枢であり、かつ動物本能の中枢でもある。間脳•視床下部は、発生学的に古く両生類では明確にその存在が認められ、「原始の脳」といえる。ストレスが負荷されると生体防衛反応として自律神経系を介して血圧を上げたり、副腎髓質よりノルアドレナリン•アドレナリンを分泌させる。また、視床下部•下垂体系を介して副腎皮質より糖質コルチコイドを分泌する。一方で、全身の末梢細胞は、精神的ストレスが継続し交感神経が緊張し続けると、全身の末梢血管の継続的な収縮により相対的な虚血状態に陥ったり、高濃度のノルアドレナリン、アドレナリンおよび糖質コルチコイドに長期間曝されることで酸化的ストレスを受ける。組織や臓器の老化、免疫能の低下はこの酸化的ストレスが原因となる。

 

2.長期間の精神的なストレスは自律神経系の調節を混乱させる
数ヶ月にわたり不安や緊張にさらされながら毎日深夜に及ぶ残業をせざるを得ない中高年の男性や、仕事と家庭を両立させるベく制約の多い毎日を過ごしている中高年の女性は「過労」状態に陥っている。精神的なストレスは、「新しい脳」である前頭葉に抑圧され常には意識に上ることがないため、社会生活上ある程度適応して過ごすことができる。一方、前頭葉に抑圧されたストレスは「原始脳」である間脳•視床下部では感知され、これが交感神経と副交感神経を緊張させ続けるために全身臓器に様々な障害が生じる(下図1,2)。

交感神経機能 副交感神経機能
驚愕　憤怒　恐怖 ＋＋＋ ＋
持続的不安　緊張 ＋＋ ＋＋
平安　休息 － ＋
失望　抑鬱　悲哀 － －
図1．ストレス時の精神生理反応の4つのパターン
長時間持続する不安・緊張・怒り
↓
持続的な交感神経・副交感神経の緊張

交感神経系：カテコールアミンの分泌過剰
(1)欠陥の持続的収縮：高血圧症と動脈硬化
(2)血糖の上昇：糖尿病
(3)遊離脂肪酸の増加

副交感神経系
(1)胃酸分泌亢進と胃粘膜よりの酸分泌：消化管潰瘍
(2)気管支平滑筋の収縮：気管支喘息

図2　ストレスと自律神経の過緊張

 

3.ミネラルとストレスによる中枢神経障害との関係
交感神経の過緊張状態では、カテコールアミンの長期間の過剰分泌により全身細胞に酸化的ストレスが負荷されることになる。血圧上昇と相俟って全身の動脈硬化が進行し、脳をはじめとする全身の臓器の老化が進行することになる。近年の幹細胞研究の発展により、中枢神経系に於いても生涯を通じて神経幹細胞が存在することが明らかになってきている。さらに、この神経幹細胞は主として側脳室下帯と海馬歯状回に存在し、老化により増加または減少することが報告されている。
この神経幹細胞の発現は樣々なストレスに対する生体反応であると考えられるようになってきた。一方、Copper(銅)/Zinc(亜鉛）superoxide dismutase に(SOD1)は、スーパ—オキサイドを過酸化水素に還元する酵素であり、これまでに脳虚血に対して神経保
護作用があること、また、加齢に伴い脳組織で、同酵素の活性が減少して過酸化物質が増加すること、さらに、SOD1の過剰発現マウスでは過酸化物質が減少することが報告され、SOD1は、脳虚血や加齢に伴う痴呆に巧らかの影響を与えていることが示唆された。即ち、微量ミネラルはSOD1酵素を介して酸化的ストレスを緩和し、神経幹細胞の発現に影響を与えて加齢に伴う記憶障害を抑制しているのではないかと考えられている。
成人の生体内には亜鉛は比較的多く2ｇ程度あり、1日の食物中に含まれる亜鉛は10mg程であるが、吸収されるのはその数％といわれている。亜鉛は炭酸脱水素酵素、アルコール脱水素酵素、カルボキシぺプチダーセなど糖、タンパク質、核酸の分解と合成に必要な複数の酵素の必要構成要素であり、かつ、インスリン構成要素でもある。成人1日当りの摂取量は約10mgであるが、イオン化されていないものは消化管から吸収されにくく、実際の吸収量はその数％といわれる(1,2.3,8)。亜鉛欠乏症はアルコール性肝硬変患者に高率に発生し、これらの患者では肝細胞の代謝機能が全般的に障害されることが知られている(7,8)。脳ではNa,Ki,Mgについで多く、なかでも海馬に含量が多いことが知られている。海馬はグルタメー卜を神経伝達物質としており、グルタミン酸脱炭酸酵素などグルタミン酸代謝に関係する諸酵素の働きに亜鉛が関与していることが推測される。さらに、海馬神経細胞は慢性の酸化ストレスである加齢・虚血にたいして脆弱で、亜鉛はSOD1を介して酸化ストレスから海馬神経細胞を守っていることが、近年、明らかにされつつある。

4.ストレスと記憶障害・痴呆
海馬は大脳辺縁系・側頭葉内部側に位置している。記憶のメカニズムは大変複雑で、海馬が大きな役割を果たしている。1887年にKorsakoffは重症のアルコール中毒症患者の示した極度の痴呆症状を、大脳の辺縁系を中心にした病変と考え、ここで海馬を含む前頭葉に起きた病変を記載している（9）。そして、1900年にBachterewが、側頭葉内側の構造異常が記銘の過程に関与していることを記載した（10)。これが現在最も広く使用されているKorsakoff症である。Korsakoff症の主症状は、（1)逆行性健忘amnesia,(2) 記銘memorizationと再生recallの障害，（3)失見当識 disorientation (4)作話または虚談confabulation、記憶の脱落を補うために、架空の話を作り上げて繕うこと、等が挙げられている。障害部位は乳頭体や視床内側がの著明な変化と、海馬と扁桃核を含む側頭葉に見られる。
1953年にScovilleらがH.M.という名前で記載した症例は、てんかんを治療するために側頭葉巧側部切除術を行った。この症例は、その後に高次精神神経機能がどの様に変化するか、実に詳細に観察された。手術を受けた1953年以降では記憶をすることが出来なくなったが、手術前の出来事について記憶は正確に保たれていた。これらの報告により海馬は記憶や学習の形成に重要な部位であることが明らかにされた。
脳の中でも海馬の神経細胞は非常に脆弱で破壊されやすい。虚血などの酸化的ストレスが加わると海馬領域では遅発性神経細胞死(delayed neuronal cell death)が生じやすいとされ、痴呆における記憶•学習障害の原因と考えられている(11)。

 

5.ストレスと免疫機能
ストレスは視床下部を介して脳下垂体よりのホルモン分泌に影響を与える(下図1)。
視床下部ではストレスに応じて脳下垂体を刺激し、副腎皮質刺激ホルモンを分泌する。副腎皮質ホルモンは副腎でのグルココルチコイドの合成を刺激する。グルココルチコイドの血中渡度が上昇すれば、視床下部•下垂体で感知され、フイードバックがかかって副腎皮質の刺激が低下する(下図2)。

 

長期間のストレス負荷状態ではこのフィードバック機能が上手に働かなくなり、血液内のグルココルチコイドの濃度が上昇したままになる(図2)。即ち、下垂体や視床下部でのグルココルチコイドの濃度の上昇に対しての設定値に狂いが生じて、同部位が高濃度のグルココルチコイドにさらされても、副腎皮質刺激ホルモンの分泌が抵下しない状態になる。このような状態でステロイドホルモンが血液を介して全身に長期間作用すると生体機能の障害が現れる(図3)。例えば、糖尿病の悪化、抑鬱の惹起•不眠、易感染性･発ガン、血圧上昇作用、高血圧の悪化、インポテンツなどが見られる。

以下図2　グルココルチコイド分泌におけるフィードバックシステム

生体にストレスが負荷される
↓（促進）
視床下部より
副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン
(corticotropin—releasing hormon; CRH)
↓（促進）
脳下垂体前葉より
副腎皮質刺激ホルモン
(adrenocorticotropic hormone; ACTH)
↓（促進）
副腎皮質からグルココルチコイド

 

以下図3　グルココルチコイドの生理作用とその異常

グルココルチコイドの生理作用とその異常

(1)糖新生と血糖上昇：糖尿病の悪化
(2)情動系への関与：抑鬱の惹起･不眠
(3)免疫抑制作と抗炎症作用：易感染性･発ガン
(4)生殖機能への関与：インポテンツ･排卵減少

 

6.ミネラルの抗ストレス機能
これまで、虚血や動脈硬化は脳機能に重大な影響を及ぼし、ミネラルはこれら老化による脳機能の抵下を防ぐ可能性があることを論じた。一方、老化や動脈硬化を引き起こす過酸化物質の産生は全身的な機能低下を引き起こす可能性がある。その代表的なものに、視床下部･下垂体におけるストレス処理能の巧低下が挙げられる。中高年になり、精神的･肉体的なストレスが持統すると過労状態に陥るが、これは、これまで述べたように、自律神経系および内分泌系の調節の失調に負うところが大きい。
脳は非常に代謝の活発な臓器であり、その代謝には多くの微量ミネラルが関与している。また、神経伝達にはカルシウムとマグネシウムが不可決であり、ミネラルに大きく依存している。海洋ミネラル成分は脳機能に必須である。
例えば、カルシウムには中枢および抹消神経細胞の細胞膜を安定化させる作用がある。これが不足すると末梢神経は易刺激性になり、自律神経機能は不安定になり、情緒的に安定しないばかりか、内分泌機能に変調をきたす。脳機能にはかなり多種類の常量•微量ミネラルが関与し、そのバランスの崩れは精神機能のみならず身体機能や免疫機能の失調に結びつくものと思われる（下図）。

 

文献

(1)木村修一:"微量元素と生体"木村修一、左右田健治　編1987,秀隅社
(2)不破敬一郎:生体と重金属(謙談社)p46-56.
(3)竹内重雄:微量金属の生体内代謝と機能. "微量金属と消化器疾患"荒川泰行、竹内重雄　編　1990,p4-10,新興医学出版社
(4)青木様祐　監修: "レジデントのための生化学　分子病態学へのアプローチ"1998,p195-204,　文光堂
(5)木村修一:微量元素の必要性.最新医学　45(4):808,1990.
(6)根津理一郎、高木洋治、岡田正:高カロリー輸液と微量元素。最新医学　45(4):706,1990
(7)Vallee BL Wacker WEC, Barthoromay AF et aｌ: New England Med.J., 255: 403, 1956
(8)微量元素と神経系. Clinical Neuroscience, 12(2),1994,中外医学社
(9)Korsakoff SS: disturbance of psychic function in alcoholic paralysis and its relation to the disturbance of the psychic sphere in multiple neuritis of nonalcoholic origin. Vestnik Psychiatr. 4:2,1887.
(10) Bechterew VW von: Demonstration einer Gehirnes mit Zerstorun巨 der vorderen und inneren. Theile der Hirnrinde beider Schlafenlappen. Neurolog. Zentralbl.19:990,1900.
(11) 桐野高明：海馬と遅発性神経細胞死. Clinical Neuroscience,12(1):61,1994,中外医学社
(12)　Siesjo BK. Bengtsson h: Calcium fluxes, calcium antagonists, and calcium related pathology in brain ischemia, hypoglycemia and spreading depression. J. Cerebral Blood Flow. Metab. 9:127,1989.
(13)　山下敦史、竹村直、Hasmat Ali, et al.内在性神経幹細胞発現におけるfree radicalの影響.　山形医学会編、実験助物セミナー研究成果集　13:12.2002.